A Genética do Envelhecimento Neurocognitivo

Olá pessoal!!!

   A postagem de hoje trará um enfoque especial sobre as bases genéticas do envelhecimento neuronal. Apesar de termos uma seção dedicada exclusivamente às disfunções neurológicas daremos aqui uma visão geral de como a expressão de determinados genes afetam o sistema nervoso de indivíduos idosos. Boa leitura!

  O envelhecimento do sistema nervoso afeta de forma substancial o funcionamento dos neurônios. Isto, além de resultar em déficits motores e cognitivos de base fisiológica, pode também atuar como fator de risco para o desenvolvimento de diversas patologias.

   




Entre as alterações de ordem fisiológica mais frequentes estão a redução da população neuronal cerebelar, atrofia das células piramidais, decréscimo na quantidade de receptores dopaminérgicos e redução do número de células da glia. Estas anormalidades são frequentemente associadas à redução na produção de fatores transcricionais, responsáveis por induzir a proliferação e a ativação de células nervosas. O Mps1 (fator de migração microglial e macrofágica), de grande importância imunitária, tem sua expressão gênica reduzida com o envelhecimento, a causa disso é a redução da eficiência nas respostas imunológicas no SN. Além disso o mesmo gene codifica também fatores de ativação da resposta imune, sendo um dos de maior importância o Cd40l.

O decréscimo de eficiência nos sistemas de defesa do SN atua como porta de entrada para diversas doenças infecciosas neurodegenerativas. Isto ocorre porque os microgliócitos ativados pela Mps1 são as células responsáveis pela fagocitose de agentes estranhos no SN, em outras palavras, são os equivalentes neurais dos macrófagos do sangue.

      Além da disfunção senil imunitária no sistema nervoso,  notam-se perdas substanciais na capacidade de processamento e síntese de proteínas. Um dos genes cuja expressão é reduzida com a senescência é responsável por codificar chaperonas que agem em células nervosas ajudando no correto enovelamento das proteínas. A ausência desses fatores de reparo e manutenção, mais especificamente os fatores, Hsp40, Hsp27, Hsp59 e Hsc70, facilita o depósito de complexos protéicos disfuncionais no meio intercelular, o que pode levar ao desenvolvimento de síndromes de déficit cognitivo como Alzheimer.             

    Um fato importante relacionado ao controle dos efeitos da senescência é o efeito das restrições calóricas na expressão de genes em células nervosas. Estudos demonstraram o efeito indutor deste processo na expressão de genes relacionados à plasticidade neural, como os codificadores de neuroserpina, e a fatores neurotróficos como os genes Hoxb9, Hoxb3 e Hoxb6. Isto abre um novo leque de possibilidades no tratamento de doenças neurológicas, uma vez que demonstra ser possível regular a expressão gênica dos fatores envolvidos por meio da regulação do metabolismo celular.

   Apesar de os mecanismos de ação da supressão gênica em indivíduos senis ainda não terem sido completamente elucidados, é clara a importância de se esclarecer a influência de fatores genéticos no envelhecimento neural. Isto permite novas possibilidades de investigação farmacológica e de novas formas de terapia.


Postado por: Artur Burle


Bibliografia:

Cheol-Koo Lee, Richard Weindruch & Tomas A. Prolla. Gene-expression profile of the ageing brain in mice. Nature Genetics, volume 25, 294-297, july 2000

Huang, J.  et al. Neuronal protection in stroke by an sLex-glycosylated complement inhibitory protein. Science 285, 595–599 (1999).

Lee, C.-K., Klopp, R.G, Weindruch, R. & Prolla, T.A. Gene expression profile of aging and its retardation by caloric restriction. Science 285, 1390–1393 (1999).